No soc el meu ADN

Manel Esteller

Fragment

cap

PRÃ’LEG

Em fa molt content la reedició d’aquest llibre. Significa que l’interès per l’epigenètica no només no ha disminuït aquests últims anys, sinó que ha augmentat. Cada vegada som més conscients que les nostres accions i hàbits acaben afectant la nostra salut, i que els mecanismes que controlen l’activitat dels nostres gens són els interlocutors naturals entre l’ambient i el genoma.

En aquests últims anys, han agafat força nous termes, com ara l’«exposoma». Aquest concepte engloba tot allò que ens envolta i afecta les nostres cèl·lules, des de l’alimentació fins a la contaminació, o des de la radiació fins al canvi climàtic. També hi ha línies d’investigació que han obert nous horitzons científics, com, per citar-ne una, l’acceptació del microbioma com una part essencial del cos humà. És a dir, nosaltres som nosaltres mateixos i tots els nostres bacteris, virus, protozous i altres microorganismes. Aquests petits éssers viuen al tracte digestiu, a la pell i en altres òrgans i localitzacions que crèiem estèrils. I són vitals no només per al processament dels aliments, sinó perquè també participen en moltes altres operacions fisiològiques, com ara l’entrenament de les nostres cèl·lules immunes perquè puguin desenvolupar les seves tasques defensives. Fins i tot, molt recentment s’ha començat a parlar del fet que el nostre aparell digestiu i la constel·lació de fauna i flora que s’hi integra puguin actuar com un segon cervell. Sense deixar-nos portar per aquestes idees més revolucionàries, podem afirmar que el microbioma es comunica amb les nostres cèl·lules modificant-ne les activitats. De vegades, ho fa alterant la seqüència d’ADN, però més habitualment ho aconsegueix recomponent la programació del genoma, és a dir, remodelant les marques químiques que el controlen. Naturalment, l’oportunitat d’intervenir aquí és molt gran. L’alimentació i els fàrmacs, com ara els antibiòtics, modifiquen els nostres microorganismes hostes. Per tant, aquesta és una àrea de molt interès. No us espanteu, però fins i tot existeix un mercat de femtes amb microbiomes de qualitat per ser trasplantats. Els nostres avantpassats ens prendrien per bojos.

Un altre àmbit que en els últims anys s’ha enlairat com un coet fins a la lluna és la relació entre els factors que controlen l’ADN i l’envelliment. Les societats occidentals presenten demografies en què la població per sobre de seixanta-cinc anys ha crescut molt. I cada vegada hi ha menys nens. Una societat que acumula tants anys de vida implica un increment de moltes patologies associades a l’envelliment, des de la diabetis fins al fetge gras, i des de malalties cardiovasculars associades a l’arterioesclerosi fins a trastorns neurodegeneratius com l’Alzheimer. Podem envellir sense aquestes malalties? En l’última dècada s’han establert les principals propietats i substrats associats a l’envelliment i, entre aquests, destaca una epigenètica alterada. A mesura que passa el temps, el nostre genoma perd senyals repressius que silenciaven virus malignes i estabilitzaven els nostres cromosomes. Però, alhora, s’instal·len senyals d’estop que bloquegen els gens supressors tumorals, per la qual cosa el risc de tenir càncer augmenta. A més, el procés de restricció calòrica, que podria ser beneficiós per retardar l’envelliment, depèn de les modificacions químiques de proteïnes que «obren» o «tanquen» el nostre ADN. Per tant, cada vegada hi ha més interès a utilitzar fàrmacs epigenètics com a substàncies antiedat. Al mercat dermoestètic, aquests productes ja han trobat el seu nínxol i han demostrat efectivitat. I, ben mirat, la pell només és un òrgan més, així que potser podem rejovenir altres parts del cos modificant la regulació de l’expressió dels gens. La companyia privada més poderosa en el camp de l’antienvelliment està dedicant milions d’euros a reprogramar cèl·lules velles per convertir-les en joves. Aquesta nova configuració afecta els controls epigenètics a molts nivells. Els darrers anys també hem vist com els mecanismes de modificació genètica s’han popularitzat, sobretot a causa de la tècnica de CRISPR/Cas9. Es tracta d’una mena de traspàs genètic que permet extreure una variant d’un gen perjudicial i introduir-hi el bo: una gran esperança per a moltes malalties genètiques com l’anèmia falciforme o determinades formes de ceguesa. A més, avui dia també podem canviar l’epigenètica d’un sol gen concret, és a dir, fer una espècie de cirurgia molecular per afegir acceleradors o posar fre a l’activitat dels nostres gens. Tot just s’acaben de publicar els primers casos d’inhibició de l’expressió d’un gen que causava l’augment del colesterol afegint-hi grups químics «metil» de forma concreta.

Darrerament, també hem vist com els fàrmacs epigenètics del càncer s’han consolidat de manera definitiva. En l’actualitat, disposem de nous medicaments que modifiquen el software de les cèl·lules sense alterar-ne el hardware, és a dir, no van dirigits a mutacions (la maquinària), sinó que retornen l’expressió de gens protectors (la programació). Aquests gens anticàncer poden provocar la mort programada de la cèl·lula maligna o obligar-la a recordar, en induir la seva diferenciació, que temps enrere va ser una cèl·lula normal. Són la teràpia majoritària en molts casos de malalties hematològiques malignes, com la leucèmia mieloide aguda o les síndromes mielodisplàstiques, però també han arribat a sarcomes i altres tumors de les parts toves i de la infància. La majoria són inhibidors de la metilació de l’ADN o de la desacetilació de les proteïnes que empaqueten l’ADN, anomenades histones, però també existeixen contra altres dianes epigenètiques. I, a més, es poden combinar amb teràpies disruptives del càncer aprovades en els últims anys, com ara la immunoteràpia. En aquests casos, un fàrmac indueix l’aparició d’un antigen de la cèl·lula tumoral i llavors el medicament immune pot atacar aquest tumor. En la part diagnòstica del càncer, els primers tests en biòpsia líquida (sang) o fluids biològics que incorporen marcadors biològics epigenètics, ja estan disponibles, com seria en el cas del càncer colorectal. La indústria farmacèutica continua investigant activament els productes amb activitat epigenètica i de segur que aviat arribaran al mercat fàrmacs d’oncologia i altres àrees, com les malalties autoimmunes i les metabòliques.

Així mateix, la investigació més bàsica ha descobert, en aquest període recent, un germà petit de l’epigenètica que està creixent a un ritme exponencial. Em sap greu, però el nom no és gaire fàcil: l’epitranscriptòmica. Però recapitulem. Els gens (ADN) originen les proteïnes (com, per exemple, l’hemoglobina o la insulina), però no ho fan directament, sinó que se serveixen d’una molècula intermèdia anomenada ARN (àcid ribonucleic). Aparentment, l’ARN és més senzill que l’ADN i es creu que va ser un dels punts de partida de les primeres cèl·lules vives. Fins fa poc, la imatge que teníem de l’ARN era més avorrida que una d’aquelles pel·lícules de l’oest que fan els diumenges a l’hora de la becaina. Crèiem que era un simple carter entre l’ADN i les proteïnes. Però avui dia sabem que posseeix una gran riquesa de modificacions químiques. És a dir, l’epitranscriptoma, anomenat així per analogia a l’epigenoma (un transcrit és un sinònim d’una molècula d’ARN), exhibeix una ortografia i gramàtica pròpies. Les modificacions de l’ARN són moltíssimes i tenen lloc en tots els seus «maons»: A, U, C i G.

Tenim centenars de gens que s’encarreguen que aquest procés funcioni adequadament, però, per desgràcia, en el cas del càncer, l’epitranscriptoma s’avaria. És un camp d’investigació amb descobriments excitants cada mes. Però potser el més important és que el primer fàrmac que canvia aquest llenguatge dels ARN ja s’ha provat amb un èxit relatiu en pacients. Aquests fàrmacs representen una classe completament nova i espero que la dècada vinent ens durà l’aprovació clínica de molts d’ells.

Finalment, en aquesta actualització del llibre, voldria parlar d’una autèntica revolució que estem vivint a tots els laboratoris de biomedicina del món: la irrupció de la biologia computacional i de la intel·ligència artificial. L’estructura i els mitjans de la investigació clàssica, basada en l’ús de provetes i pipetes (i bates blanques), s’està dirigint cap a una nova forma d’investigació en què predominen la bioinformàtica i els ordinadors més potents (i els texans i les samarretes negres de màniga curta). Els centres de ciències biomèdiques comencen a necessitar cada cop més informàtics, matemàtics, estadístics i enginyers. I l’epigenètica no és aliena a aquesta tendència. En l’actualitat hi ha milions i milions de dades sobre els patrons químics que controlen la nostra salut i la manera com aquests s’acaben transformant en malalties. El cervell d’un humà, encara que sigui el del millor científic del planeta, no pot assimilar-los tots. Així com ja fa anys que el jugador d’escacs més bo és un ordinador, cada vegada depenem més de la computació per analitzar les dades. A més, és un procés que s’ha accelerat en els últims cinc anys a causa de la denominada tecnologia de cèl·lula única, que permet analitzar de manera individual l’epigenoma de cada cèl·lula. No us penseu que m’estic queixant, al contrari: celebro aquestes innovacions, perquè estan oferint resultats molt interessants. Hem pogut predir tumors d’origen desconegut i valorar l’eficàcia de la immunoteràpia o la gravetat de la COVID-19 gràcies a algoritmes derivats de les tecnologies abans esmentades. I aquestes investigacions han popularitzat un dels usos més trencadors de l’epigenètica: emprar-la com un rellotge que permet calcular l’edat d’un ésser viu. Els anomenats rellotges epigenètics mesuren l’edat biològica d’una persona, que, en principi, hauria de coincidir amb la cronològica (la que indica el nostre passaport). Si hi ha discordança, és a dir, l’edat biològica està avançada respecte a la cronològica, significa que alguna cosa no acaba de rutllar. Potser es tracta d’un hàbit que ha fet envellir ràpidament aquesta persona o una malaltia subjacent que ha provocat que les seves cèl·lules siguin menys joves del que haurien de ser. Fins i tot podria ser que, en un futur no tan distòpic, la irrupció de la intel·ligència artificial associada a les noves tecnologies de processament d’imatges ens permetés diagnosticar epigenèticament una malaltia a partir d’una fotografia de la nostra cara.

Gaudiu de la lectura del llibre. Recordeu que el futur no està escrit; l’esdevenir és una probabilitat. El que fem importa, perquè afecta directament les nostres cèl·lules en l’àmbit del control de l’activitat de l’ADN. Hi ha esperança davant del determinisme genètic. El llenguatge de l’epigenètica és la millor prova que el destí està, en bona part, a les nostres mans.

DR. MANEL ESTELLER

INTRODUCCIÓ

QUÈ HI HA MÉS ENLLÀ DE LA GENÈTICA? L’EPIGENÈTICA!

UNA CERTA APROXIMACIÓ TERMINOLÒGICA

Darrerament fa la sensació que s’ha posat de moda una nova branca de la ciència, perquè a tot arreu, sobretot als mitjans de comunicació, no para d’esmentar-se l’epigenètica. Un moment, epigequè...?

És normal que el ciutadà corrent tingui la impressió que els investigadors ens hem tornat una mica més bojos del que ja semblem o, encara pitjor, que constantment, i volent, inventem noves paraulotes amb la intenció que ningú ens entengui, i és que, just quan al carrer tothom s’estava acostumant a alguns termes científics que fem servir normalment, resulta que ens en traiem de nous de la màniga —o, ja que hi som, de la butxaca de la bata— barrejant paraules que finalment començaven a ser familiars amb d’altres de més ampul·loses, afegint-hi prefixos —un epi- per aquí, un macro- per allà...—, o canviant sufixos i posant un -ètica on, no sense esforç, tots ens havíem habituat a fer servir un -òmica.

Gens, hèlixs d’ADN, cromosoma, evolució, mutacions... La societat ha tardat molts anys a assimilar aquestes paraules que al principi sonaven tan estranyes i que, a poc a poc, gràcies a la premsa —i sobretot a la televisió, que s’ha aficionat a repetir-les després de les notícies més destacades del dia, una mica abans de la publicitat—, al final ens hem acabat aprenent.

I, precisament ara, quan aquests termes ens començaven a ser familiars i tots podíem fer-ne servir algun amb certa propietat, fins al punt de dir de tant en tant la paraula genètic o expressions com «fes-li la prova de l’ADN» o «segur que té una mutació», investigadors, científics i metges es llancen a inventar altres paraules més difícils amb l’únic objectiu de fer-nos la vida impossible. Què dimonis passa? Ens volen complicar l’existència?

Però, altre cop, cal que parem un moment per fer-nos unes quantes preguntes importants: aquest canvi de terminologia és realment un caprici dels científics? No en tenen prou amb les seves investigacions? Per què la terminologia és tan rellevant per a ells? I, si és així, si la terminologia és tan important, perquè a través d’ella ens volen fer entendre com les seves àrees d’investigació, i amb elles els avenços en aquestes matèries, canvien, creixen, es desenvolupen i agafen forma, llavors... quin matís imperceptible diferencia la ja coneguda «genètica» de la innovadora «epigenètica»? I per què hem d’aprendre a diferenciar-les i, sobretot, com pot afectar les nostres vides aquesta nova ciència, o almenys relativament nova?

Per respondre amb precisió a totes aquestes preguntes, és a dir, per poder entendre realment la importància i l’abast de l’epigenètica, i com ens poden beneficiar els descobriments en aquesta àrea i repercutir, no només en la nostra salut, sinó en la nostra vida quotidiana, hem de tenir en compte diversos aspectes i valors o, com diria Jack l’Esbudellador, anar a pams.

GENÈTICA, EPIGENÈTICA I ÈTICA

Malgrat el desconeixement majoritari que sempre ha semblat que acompanyava les qüestions i els avenços científics, respecte d’altres matèries que, en general, han rebut més atenció i interès a la nostra societat, sí que es pot afirmar que els últims temps la premsa ha prestat més atenció i, per tant, ha donat més rellevància i difusió, als últims descobriments i, sobretot, a l’impacte que tenen en la nostra qualitat de vida. És per aquest motiu que actualment és habitual que es publiquin notícies i reportatges sobre divulgació científica als diaris i a les revistes d’informació general, i també en mitjans especialitzats, i que s’hagin començat a emetre no només documentals, sinó fins i tot programes de televisió que tracten temes científics i generen debats d’interès. Cal assenyalar, però, que desgraciadament en aquest tipus de programes molts dels participants opinen sense el rigor necessari, i amb un inequívoc tuf sensacionalista, i barregen qüestions purament ètiques i morals amb aspectes científics que es presenten de manera esbiaixada. Això succeeix força vegades quan aquests debats tenen a veure amb la genètica i, sobretot, amb un tema candent i delicat com és el de la clonació.

Tot i que per sort això no és sempre així, sí que és cert que els estudiosos, investigadors i científics som conscients de l’impacte que els avenços i les informacions sobre genètica tenen en l’opinió pública i de les controvèrsies que sorgeixen constantment al voltant d’aquest tema als mitjans de comunicació, que en molts casos fan, sense gaire base, prediccions atrevides i fatalistes sobre el futur que ens espera si determinades tècniques s’acaben permetent i practicant. El debat sobre la clonació és un dels preferits dels periodistes científics i, fins i tot, un tema recurrent quan es volen omplir alguns minuts de televisió o ràdio dedicats a la ciència. I és que la polèmica sobre les implicacions ètiques, morals i polítiques de la clonació dóna molt joc, no es pot negar, i amb ella és fàcil cridar l’atenció d’un públic àvid de notícies morboses.

Però la clonació no és només un bon exemple dels problemes i els reptes que es plantegen la ciència i la tecnologia actuals, perquè, tot i que s’ha tractat d’una manera poc rigorosa i des de l’única perspectiva del fatalisme, el cert és que es tracta d’una matèria de gran importància, ja que la investigació en clonació i les millores en les tècniques que s’hi utilitzen ajudaran a entendre més profundament certs aspectes relacionats amb els fenòmens de desenvolupament dels mamífers, i això, alhora, tindrà repercussions importants en els camps de la medicina i la salut dels humans.

Per tot això, al llarg d’aquest llibre intentarem respondre detalladament a les preguntes que moltes persones es fan sobre els perills de la clonació, i si realment té sentit plantejar-se-les. També aprofundirem en les actuals limitacions tècniques de la clonació, no només perquè la solució d’aquests aspectes tècnics és més necessària que la presa de qualsevol decisió definitiva sobre la conveniència de la clonació, sinó perquè, de fet, la majoria dels interrogants que s’han de resoldre abans de poder fer un pas definitiu en el camp de la clonació tenen a veure amb aspectes purament epigenètics.

Vaja, ja tornem a donar voltes a l’epigenètica!

EPIGENÈTICA I CÀNCER

Es podria creure, pel nom, que l’epigenètica és una variant capritxosa, una altra branca o simplement una nova especialitat dins del vastíssim món de la genètica, però la realitat és una altra: l’epigenètica no és una nova disciplina que s’hagi desenvolupat recentment. De fet, des de fa més de quinze anys es defineix com a tal, si bé ha estat els últims anys quan s’ha conegut i investigat la seva relació amb el càncer desenvolupat en humans i, per tant, quan l’epigenètica ha adquirit importància davant de l’opinió pública i els mitjans de comunicació n’han començat a parlar, perquè és indubtable que el descobriment de la connexió del càncer amb els fenòmens epigenètics constitueix un exemple immillorable de l’impacte que pot tenir l’epigenètica en temes d’interès general. Aprofundim-hi breument.

Fa molts anys que es coneix el component genètic del càncer i això ha estat clau per desenvolupar mètodes de diagnòstic i teràpies enfront de la malaltia. De manera similar, aquests últims anys hem avançat en les nostres investigacions, fins a aconseguir establir una relació que vincula el càncer amb alteracions epigenètiques. En concret, s’ha aconseguit demostrar que el càncer està vinculat directament als processos que provoquen alteracions químiques en l’ADN, entre els quals destaca la metilació.

Atenció, estimats lectors! Esteu davant d’un terme que farem servir amb freqüència en aquest llibre. Per això potser és el millor moment per explicar-lo breument, tot i que desenvoluparem el procés i el tractarem més endavant i amb més profunditat. Però, ara, definim-lo breument.

La metilació és la modificació epigenètica més freqüent, i una modificació epigenètica és, al seu torn, qualsevol modificació de l’ADN que alteri l’estructura d’un gen sense canviar-ne la seqüència bàsica.

Dins d’aquestes modificacions, la metilació consisteix en un procés químic —l’addició d’un grup metil a una molècula— capaç d’«apagar» l’expressió d’un gen bo, cosa que, en alguns casos, pot provocar alteracions de tipus tumoral.[1]

Tot i que cal ressaltar que, en si mateixa, la metilació no és bona o dolenta, ja que es tracta, simplement, d’un procés fisiològic, només veient la gran quantitat d’articles científics publicats els últims anys sobre epigenètica i càncer ja es pot comprovar la gran quantitat d’investigació invertida en aquesta disciplina, que ha provocat, entre altres conseqüències, que el nombre de publicacions sobre càncer i modificacions epigenètiques s’hagi multiplicat actualment per vint. De fet, les connexions entre aquesta malaltia i la metilació de l’ADN han permès el disseny de nous mètodes de diagnòstic i de tractaments terapèutics, i això reafirma la nostra afirmació inicial: la de la gran importància de l’epigenètica avui dia per a la millora de la nostra qualitat de vida i, sobretot, per a la lluita contra un mal tan devastador com el càncer.

UNA MULTIDISCIPLINA MÈDICA

Així doncs, no sembla escabellat afirmar que l’epigenètica té moltes implicacions en moltes àrees de la medicina, i també de la biologia i la biotecnologia. Però, més enllà del que afecta l’ésser humà, també s’ha de tenir en compte en el desenvolupament de terÃ

Subscriu-te per a continuar llegint i rebre les nostres novetats editorials

¡Ya estás apuntado/a! Gracias.X

Afegit a la llista de destijos